Порівняння кріплень OT-Equator® для фіксації ранньозавантаженого імплантного надпротеза на двох або трьох імплантах: попередні дані РКТ за 1 рік

Анотація

Метою цього багатопунктового рандомізованого контрольованого дослідження було порівняти клінічні, рентгенографічні та орієнтовані на пацієнта результати раннього навантаження нижніх протезів, навмисно встановлених на два або три імплантати. Результати включали: успішність та виживаність імплантатів і протезів; біологічні та технічні ускладнення; втрата краєвої кістки; задоволеність пацієнтів; та парадонтальні параметри. Результати не показали жодних відмінностей між групами за жодним з проаналізованих результатів. З урахуванням обмежень цього дослідження та з оглядом на довгострокове спостереження, золотим стандартом протезної реабілітації з кріпленнями, відповідно до наукової спільноти, слід вважати два непов'язані імплантати.

Вступ

Сьогодні повністю беззубі пацієнти з атрофічною щелепою або верхньою щелепою частіше просять про фіксовані реабілітації. Проте, протез на імплантатах є одним з найкращих рішень для досягнення оптимальної жувальної та фонетичної функції та задоволення високих естетичних вимог. Згідно з консенсусом McGill, протези на імплантатах (IRO) стали стандартним варіантом для протезного лікування беззубих щелеп, як з негайними, так і з відстроченими протоколами навантаження. Стабільне закріплення протезу на імплантатах суттєво сприяє цим успішним результатам. Протези нижньої щелепи на двох-четирьох імплантатах довели свою ефективність як варіант лікування для беззубих пацієнтів, забезпечуючи достатню фіксацію та підтримку. Встановлення трьох або більше імплантатів має підвищити фіксацію та утворює кутове співвідношення замість прямолінійного. Незважаючи на це, існує брак досліджень, що оцінюють ідеальну кількість імплантатів для утримання протезу.

Недавній мета-аналіз не виявив статистично значущих відмінностей між системами кріплення з фіксацією та без фіксації щодо втрати краєвого кісткового об'єму, ускладнень та рівня виживання імплантів. Щодо останнього, імпланти без фіксації слід вважати золотим стандартом. Розроблено кілька систем кріплення. Серед них, утримуючий анкер з титановою матрицею та локатор можуть бути кращим вибором з фінансової точки зору, враховуючи початкову низьку вартість компонентів та зменшену кількість ускладнень. У довгостроковому ретроспективному аналізі, імплантовані протези показали високі показники виживання імплантів та протезів, низькі ускладнення, високу задоволеність пацієнтів та добрі біологічні параметри. Серед них, низькопрофільні кріплення показали меншу кількість ускладнень.

Метою цього рандомізованого контрольованого дослідження є порівняння успіху та рівнів виживання імплантів і протезів, біологічних та технічних ускладнень, втрати краєвого кісткового об'єму, задоволеності пацієнтів та здоров'я періімплантних тканин між двома або трьома імплантованими протезами без фіксації. Гіпотеза полягала в тому, що між групами немає відмінностей.

Матеріали та методи

Це дослідження було структуроване як багатопрофільне рандомізоване контрольоване випробування з паралельними групами. Пацієнти, які брали участь у цьому дослідженні, мали повну адентію нижньої щелепи та потребували протезування з використанням імплантатів.

Вони були залучені та лікувалися у семи державних та приватних центрах у Європі з грудня 2017 року по листопад 2018 року. Це дослідження проводилося відповідно до принципів, викладених у Декларації Гельсінкі 1964 року щодо біомедичних досліджень за участю людей, з поправками 2013 року, та отримало етичне схвалення від координуючого центру, розташованого в Албанії (номер протоколу 4/2018). Пацієнти були належним чином проінформовані про природу дослідження. Для кожного пацієнта була отримана письмова форма інформованої згоди на хірургічні та протезні процедури, а також на використання клінічних та рентгенологічних даних. Це дослідження було зареєстроване на Clinical trial.gov (NCT03640910), а рукопис був написаний відповідно до рекомендацій CONSORT.

На момент реєстрації здорові особи віком 24 роки і старше з повною відсутністю зубів у нижній щелепі або недостатньою зубною архітектурою в нижній щелепі, які планували отримати імплантопідтримувану знімну протезу, знову розглядалися.

Критерії виключення включали загальні протипоказання до хірургії ротової порожнини, вагітність або лактацію, терапію внутрішньовенними біфосфонатами, зловживання алкоголем або наркотиками, сильне куріння (≥20 сигарет/день), променеву терапію в області голови або шиї протягом останніх п'яти років, парафункціональну активність, неліковану пародонтит, психіатричну терапію або нереалістичні очікування, імунодепресивний або імунокомпрометований стан, відсутність протилежних зубів/оклюзійної зубної архітектури в зоні, призначеній для імплантації, гостру інфекцію в зоні, призначеній для збільшення кістки та імплантації, погану гігієну ротової порожнини та мотивацію, пацієнтів, які беруть участь в інших дослідженнях, а також алергію або негативну реакцію на відновлювальні матеріали.

Для початкового скринінгу та оцінки були отримані передопераційні фотографії, ортопанорамні рентгенограми та стан пародонту.

Сильно уражені елементи зубів були видалені за три місяці до встановлення імплантату та завершення виготовлення нових тимчасових повних знімних протезів.

У день операції була введена одноразова доза антибіотика (2 г амоксициліну або 600 мг кліндаміцину або 500 мг азитроміцину або кларитроміцину, якщо є алергія на пеніцилін) за 1 годину до встановлення імплантату.

Безпосередньо перед операцією учасники полоскали рот розчином хлоргексидину 0,2% протягом 1 хвилини. Було введено місцеву анестезію, призначену хірургом. Процедура без клаптя або мінімально інвазивний мукоперіостальний клапоть були підняті. Потім пацієнти були випадковим чином розподілені на отримання двох (контрольна група) або трьох (дослідна група) імплантатів без сплінтування.

Імплантати були встановлені в міжфорамінальній області нижньої щелепи відповідно до одноетапного підходу. Будь-який бренд імплантатів, що забезпечує OT-Equator OT кріплення (Rhein83, Болонья, Італія), був встановлений відповідно до рекомендацій виробника, щоб досягти крутного моменту вставки не менше 35 Н см. Довжина імплантатів визначалася за попередніми рентгенівськими знімками. Якість кістки щелепи оцінювалася під час хірургії з встановлення зубних імплантатів за тактильним опором під час свердління.

Після хірургічного втручання пацієнтам було рекомендовано уникати чищення зубів та травмування хірургічного місця. Рекомендувалась холодна та м'яка дієта після операції. Курцям було рекомендовано уникати куріння протягом 2 тижнів після операції, а також були надані інструкції з гігієни ротової порожнини (ополіскування хлоргексидином 0,12% 3 рази на день). Знеболювальні засоби (600 мг ібупрофену або інші) призначалися за потреби. Шви (якщо були) знімалися через 10 днів.

Протезування розпочалося через вісім тижнів після встановлення імплантів. Усі пацієнти отримали надійні, повністю розширені відбитки обох щелеп, зроблені за допомогою репліки знімного протеза пацієнта, переробленого з використанням матеріалу на основі полісульфіду або поліефіру. Майстер-літник був залитий гіпсом класу IV з низьким розширенням. Майстер-літник та антагоністи були встановлені в напіврегульованому артикуляторі з використанням фактичного функціонального оклюзії пацієнта. Потім було зроблено діагностичну протезну установку та примірку в роті пацієнта, в якій перевірялися функціональні та естетичні параметри. Остаточний металевий зміцнений, повний знімний протез був доставлений обом групам протягом чотирьох тижнів після другої операції.

Після завершення загоєння тканин, на імпланти були закріплені низькопрофільні OT Equator елементи (Rhein83) за допомогою OT Equator Square Screwdriver (Rhein83) з моментом затягування 22–25 Н см, як зазначено виробником. Висота елементів варіювалася від 0.5 до 7.0 мм, залежно від висоти перехідної зони кожного імпланта, що легко вимірювалася за допомогою кольорового вимірювача висоти тканини (Rhein83) після видалення загоювального гвинта. Далі були підготовлені простори для приймання сталевої клітки жіночого корпусу на монтажній поверхні знімного повного нижнього протезу, включаючи маленькі отвори між створеним простором і поверхнею протезу, щоб дозволити смолі виходити. Силіконові захисні диски (Rhein83) були розміщені поверх OT Equator елементів. Спочатку в жіночий сталевий корпус були вставлені надм'які утримуючі копінги (жовті, 600 г), які були прикріплені до OT Equator, а потім закріплені до протезу за допомогою самозатверджуючої акрилової смоли, поки пацієнт тримав протез у оклюзії, безпосередньо. Коли полімеризація була завершена, протез був видалений, а силіконові диски були зняті. Надлишок акрилу був оброблений лабораторними борфрезами, а протез був відполірований лабораторними греміями. Через місяць після доставки протезу жовті утримуючі заглушки були замінені на тип з більш сильним захопленням (рожеві, 1200 г).

В обох групах оклюзія була розроблена для забезпечення лінгвальної оклюзії з збалансованими контактами під час функції, уникаючи будь-якого передчасного контакту. Однак, коли протилежна дуга була знімним повним протезом, надмірний простір повинен був бути навмисно залишений широким, від двох до п'яти мм, щоб уникнути перешкод під час функції. Пацієнтам були надані інструкції, а візити для контролю були заплановані для оклюзійних коригувань та контролю якості гігієни рота кожні шість місяців, а для заміни утримуючої кришки - кожен рік.

Критерії оцінки результатів включали: успіх і виживаність імплантів та протезів; біологічні та технічні ускладнення; втрата краєвого кісткового об'єму; та задоволеність пацієнтів (Профіль впливу на здоров'я рота, OHIP-22).

Невдача імпланта вважалася такою, якщо він виявляв рухливість, оцінену шляхом постукування або коливання головки імпланта металевими ручками двох інструментів, прогресивну втрату краєвого кісткового об'єму або інфекцію, а також будь-яке механічне ускладнення, яке робило імплант непридатним, хоча він залишався механічно стабільним у кістці.

Протез вважався невдалим, якщо він демонстрував ознаки повторної обробки, за винятком прийнятного обслуговування (включає активацію/ремонт/заміну патриці/матриці, з обмеженням до двох замін патриці або матриці в перший рік і п'яти замін за п'ять років, а також одного повторного облицювання основи надпротеза за п'ять років).

Ускладнення: Оцінювалися будь-які біологічні (біль, набряк, гній, тощо) та/або механічні (ослаблення кріплення, перелом основи протеза та/або перелом або відрив зубів) ускладнення.

Рівні краєвого кістки оцінювалися за допомогою цифрових або звичайних інтраоральних періапікальних рентгенограм, зроблених за допомогою техніки паралелізму за допомогою пристрою центрування Rinn, під час встановлення імплантату, під час навантаження (базовий рівень) і через рік після навантаження. Рентгенограми приймалися або відхилялися для оцінки на основі чіткості проводів імплантату. Усі читабельні рентгенограми були завантажені у форматі jpeg до програмного пакету для аналізу зображень (ImageJ; Національні інститути здоров'я, http://imagej.nih.gov/ij, доступ 27 серпня 2021 року), який був відкалібрований за допомогою відомої довжини або діаметра стоматологічних імплантатів і відображався на 24-дюймовому LCD екрані (iMac, Apple, Купертіно, Каліфорнія, США) та оцінювався за стандартизованих умов (ISO 12646:2004). Рівні краєвого кістки визначалися за лінійними вимірюваннями, проведеними двома незалежними (напівсліпими) підготовленими експертами на кожній періапікальній рентгенограмі, від мезіального та дистального краю шийки імплантату до найбільш корональної точки, де кістка, здавалося, контактувала з імплантатом.

Якість життя оцінювалася за допомогою опитувальника Профіль впливу орального здоров'я (OHIP-19; Аллен і Локер 2002), який заповнили учасники. Опитувальник складався з семи підшкал FL = Функціональні обмеження, P1 = Фізичний біль, P2 = Психологічний дискомфорт, D1 = Фізична інвалідність, D2 = Психологічна інвалідність, D3 = Соціальна інвалідність, H = Інвалідність, з двома-трьома запитаннями в кожній. Учасники обирали з п'яти можливих відповідей для кожного запитання, а саме: 4 = дуже часто; 3 = досить часто; 2 = іноді; 1 = рідко; 0 = ніколи/не знаю. Нижчі загальні бали OHIP свідчили про покращення якості життя, пов'язаної з оральним здоров'ям. Опитувальник був проведений до лікування та через місяць і рік після доставки остаточного протеза сліпим експертом.

Індекс кровотечі та індекс нальоту оцінювалися в чотирьох місцях навколо кожного імплантату-абатмента на початковому етапі та через рік після навантаження за допомогою спеціального пародонтального зонда.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз був розроблений для виявлення відмінностей між групами. Попередній розрахунок розміру вибірки був виконаний онлайн (https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx, доступ 27 серпня 2021 року) на основі попереднього звіту, з урахуванням: альфа 0.05 бета 0.2; та потужності 0.80. Загальний розмір вибірки становив 44 пацієнти для кожної групи. У дослідженні брали участь двадцять центрів з шістьма пацієнтами в кожному. З них троє пацієнтів підлягали лікуванню з використанням двох імплантатів, і така ж кількість пацієнтів підлягала лікуванню з використанням трьох імплантатів. Дані планувалося збирати через 1, 3 та 5 років після навантаження.

Дані були зафіксовані в електронній таблиці (Numbers для Mac OS X). Статистик з досвідом у стоматології проаналізував дані, використовуючи те ж програмне забезпечення. Описовий аналіз був проведений для числових параметрів з використанням середнього ± стандартного відхилення з довірчим інтервалом (95% CI). Відмінності в пропорціях для дихотомічних результатів (пацієнти з невдачами імплантатів, невдачами протезів та ускладненнями) порівнювалися за допомогою точного тесту Фішера. Відмінності середніх значень на рівні пацієнтів для безперервних результатів (OHIP, маргінальна втрата кістки, BoP та PI) порівнювалися за допомогою t-тесту для незалежних вибірок. Усі статистичні аналізи проводилися на рівні пацієнтів і виконувалися на рівні значущості 0.05.

Результати

Тридцять сім пацієнтів були перевірені на відповідність критеріям, але лише 34 учасники були послідовно залучені до дослідження семи центрів. Троє пацієнтів відмовилися брати участь. Кожен центр мав залучити шість пацієнтів (троє пацієнтів у кожній групі), але п’ять центрів з семи не залучили всіх пацієнтів. Зокрема, два центри залучили шість пацієнтів; два центри залучили п’ять пацієнтів; два центри залучили чотири пацієнти; і лише один центр залучив трьох пацієнтів. Врешті-решт, 14 пацієнтів були рандомізовані в тестову групу (42 імпланти) і 20 пацієнтів були рандомізовані в контрольну групу (40 імплантів). Жоден пацієнт не вибув після рандомізації на річному обстеженні. Основні характеристики пацієнтів та імплантів 34 пацієнтів, які насправді були рандомізовані, представлені в Таблиці 1.

Не було значних початкових дисбалансів між двома групами.

Неуспіхи імплантів та протезів

На річному контролі два імпланти зазнали невдачі в тестовій групі, по одному в кожному центрі, тоді як у контрольній групі імпланти не були втрачені. Різниця не була статистично значущою (p = 0.4941). Обидва пацієнти втратили середній імплант до навантаження (невдала остеоінтеграція). Імпланти були замінені через 3 місяці без інших ускладнень/невдач. Тим часом пацієнт носив протез, прикріплений до інших двох імплантів/кріплень. На річному контролі жоден протез не зазнав невдачі в обох групах (p = 1.0).

Ускладнення

На річному контролі в контрольній групі було зафіксовано три ускладнення, тоді як у тестовій групі було лише одне ускладнення. У контрольних групах три ускладнення були зафіксовані в двох центрах. Усі ці ускладнення були ранньою втратою утримання капсул (перший місяць). У центрах два і сім один пацієнт у кожному показав ранню втрату утримання капсул (перші два тижні). Жовті утримуючі капсули були замінені на місці на більш міцний тип. У контрольній групі один пацієнт показав ранню втрату утримання середньої капсули, яка була оброблена для контрольної групи. Порівняння ускладнень не було статистично значущим (0.6272). Порівняння середньої втрати краєвого кісткового обсягу, OHIP, середнього BI та PI наведені в таблиці 2. Не було статистично значущих відмінностей між групами в жодному з протестованих вторинних результатів.

Обговорення

Дане рандомізоване контрольоване дослідження було спрямоване на порівняння успіху та виживаності імплантів і протезів, біологічних та технічних ускладнень, втрати країв кістки, задоволеності пацієнтів та здоров'я періімплантних тканин між трьома (Рисунок 1) або двома (Рисунок 2) нез'єднаними, імплантозалежними, надпротезами. Нульова гіпотеза про те, що між групами немає різниць, може бути прийнята.

Дивлячись на верхню щелепу, ідеальна кількість імплантатів, необхідних для утримання надпротеза, ще не була уточнена. Однак, загальна тенденція полягає в тому, щоб встановити принаймні чотири імплантати, з'єднані або ні, щоб забезпечити вищу виживаність імплантатів з огляду на розподіл навантаження. У нижній щелепі, Пісані та ін., у дослідженні in vitro на 3D моделях скінчених елементів нижніх надпротезів, продемонстрували, що надпротези, що утримуються двома імплантатами, демонструють нижчі навантаження, ніж надпротези, що утримуються одним імплантатом. Подібне дослідження було проведено Ліу та ін., які дійшли висновку, що встановлення третього імплантату між класичними двома не усунуло обертання протеза навколо осі важеля. Крім того, не було виявлено концентрації напруження в кортикальній кістці навколо середнього імплантату. Ці результати узгоджуються з іншим дослідженням in vitro, яке показало, що кістка була нечутливою до кількості імплантатів або типу кріплення. Після цього спостереження автори рекомендували використовувати два імплантати в зоні canine. Результати даного дослідження узгоджуються з вищезазначеними дослідженнями, підтверджуючи, що немає переваг у встановленні ще одного імплантату, принаймні через рік після навантаження.

Дивлячись у майбутнє, можливим перевагою встановлення трьох імплантатів може бути перетворення знімного протеза на імплантатах у відновлення, підтримуване імплантатами, як фіксоване, так і гібридне (фіксоване/знімне). Так звана "Стратегія виходу" дозволяє перейти від знімного до фіксованого протеза, обмежуючи біологічний та економічний вплив на пацієнтів. Таким чином, кріплення OT Equator можуть працювати як система кріплення, так і як проміжний абатмент для фіксованих відновлень.

Головним обмеженням даного дослідження був малий розмір вибірки та тип імплантату, що може вплинути на первинні та вторинні результати.

Це, найімовірніше, сталося через пандемію COVID-19, яка є загрозою для життя для літніх пацієнтів, особливо коли вони страждають від супутніх захворювань та/або крихкості. Це дозволило залучити меншу кількість пацієнтів у порівнянні з запланованою вибіркою. Тим не менш, хоча кількість пацієнтів була нерівномірною, всього 34 пацієнти були лікувані до одного року після навантаження, без нерівномірності між характеристиками пацієнтів та імплантатів. Більшість досліджень, спрямованих на визначення оптимальної кількості імплантатів для утримання знімного протеза, проводилися in vitro. На відміну від цього, це одне з небагатьох in vivo, рандомізованих і контрольованих досліджень.

Висновки

Немає різниць у всіх досліджених результатах. Чекаючи на подальші дослідження, можна зробити висновок, що додаткові імпланти, окрім двох для утримання імплантованого протеза, не потрібні.

Марко Талларіко, Габріеле Червіно, Марко Монтанарі, Роберто Скрасія, Еміліано Феррарі, Алессіо Касуччі, Ерта Ханарі, Сатурніно Марко Лупі, Сільвіо Мелоні, Франческо Маттіа Черузо, Руджеро Родрігес і Баена та Марко Чіччю

Посилання

1. Feine, J.S.; Carlsson, G.E.; Awad, M.A.; Chehade, A.; Duncan, W.; Gizani, S.; Head, T.; Lund, J.P.; MacEntee, M.; Mericske-Stern, R.; et al. Заява консенсусу McGill щодо надпротезів. Int. J. Prosthodont. 2002, 15, 413–414. [PubMed]
2. Batenburg, R.H.; Meijer, H.J.; Raghoebar, G.M.; Vissink, A. Концепція лікування для нижніх надпротезів, підтримуваних ендоосеальними імплантами: огляд літератури. Int. J. Oral Maxillofac. Implant. 1998, 13, 539–545.
3. Batenburg, R.H.; Raghoebar, G.M.; Van Oort, R.P.; Heijdenrijk, K.; Boering, G. Нижні надпротези, підтримувані двома або чотирма ендостеальними імплантами: проспективне, порівняльне дослідження. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 1998, 27, 435–439. [CrossRef]
4. Leão, R.S.; Moraes, S.L.D.; Vasconcelos, B.C.E.; Lemos, C.A.A.; Pellizzer, E.P. Системи кріплення для надпротезів з та без сплітованих елементів: систематичний огляд та мета-аналіз. J. Oral Rehabil. 2018, 45, 647–656. [CrossRef] [PubMed]
5. Ortensi, L.; Martinolli, M.; Borromeo, C.; Ceruso, F.M.; Gargari, M.; Xhanari, E.; Tallarico, M. Ефективність систем кріплення Ball в імплантованих та підтримуваних надпротезах: ретроспективне дослідження тривалістю від трьох до п’яти років. Dent. J. 2019, 7, 84. [CrossRef] [PubMed]
6. Tallarico, M.; Ortensi, L.; Martinolli, M.; Casucci, A.; Ferrari, E.; Malaguti, G.; Montanari, M.; Scrascia, R.; Vaccaro, G.; Venezia, P.; et al. Мультицентровий ретроспективний аналіз імплантованих надпротезів, виготовлених з різними дизайнами та системами кріплення: результати між одним і 17 роками спостереження. Dent. J. 2018, 6, 71. [CrossRef] [PubMed]
7. Di Francesco, F.; De Marco, G.; Carnevale, U.A.G.; Lanza, M.; Lanza, A. Кількість імплантів, необхідних для підтримки верхнього надпротеза: систематичний огляд та мета-аналіз. J. Prosthodont. Res. 2019, 63, 15–24. [CrossRef] [PubMed]
8. Pisani, M.X.; Presotto, A.G.C.; Mesquita, M.F.; Barão, V.A.R.; Kemmoku, D.T.; Del Bel Cury, A.A. Біомеханічна поведінка нижніх надпротезів, утримуваних двома імплантами та одним імплантом, з використанням звичайних або міні-імплантів. J. Prosthet. Dent. 2018, 120, 421–430. [CrossRef] [PubMed]
9. Liu, J.; Pan, S.; Dong, J.; Mo, Z.; Fan, Y.; Feng, H. Вплив кількості імплантів на біомеханічну поведінку нижніх надпротезів, утримуваних/підтримуваних імплантами: тривимірний аналіз скінченних елементів. J. Dent. 2013, 41, 241–249. [CrossRef] [PubMed]
10. Tallarico, M.; Cervino, G.; Scrascia, R.; Uccioli, U.; Lumbau, A.I.; Meloni, S.M. Мінімально інвазивне лікування беззубих верхніх щелеп з надпротезом, повністю підтримуваним титановою балкою Cad/Cam з низькопрофільним кріпленням, закріпленим на чотирьох або шести імплантах: серія випадків. Prosthesis 2020, 2, 53–64. [CrossRef]
11. Cicciù, M.; Cervino, G.; Milone, D.; Risitano, G. Дослідження FEM розподілу напруги в нижній щелепі через закріплений надпротез, розташований на зубних імплантах. Materials 2018, 11, 1512. [CrossRef] [PubMed]
12. Acampora, R.; Montanari, M.; Scrascia, R.; Ferrari, E.; Pasi, M.; Cervino, G.; Meloni, S.M.; Lumbau, A.I.; Erta, X.; Koshovari, A.; et al. Оцінка OT Bridge Abutments для негайно навантажених верхніх фіксованих реставрацій: багатопрофільне дослідження. Eur. J. Dent. 2021, 15, 290–294. [PubMed]
13. Scrascia, R.; Cicciù, M.; Manco, C.; Miccoli, A.; Cervino, G. Рішення з кутовими викрутками та низькопрофільними кріпленнями в реабілітації повного архітектурного протезу з розбіжними імплантами. Appl. Sci. 2021, 11, 1122. [CrossRef]
14. Tallarico, M.; Cicciù, M.; Lumbau, A.I.; Meloni, S.M. Співіснування захворювання COVID-19 у щоденній практиці. Eur. J. Dent. 2020, 14 (доповнення 1), S171–S176. [CrossRef] [PubMed]