Роль мікроциркуляторних порушень у патогенезі біфосфонат-асоційованого остеонекрозу

У зв'язку з поступовим старінням населення збільшується частка вікових захворювань, зокрема остеопорозу. Крім того, основним методом лікування остеопорозу є препарати, що покращують метаболізм кісткової тканини, — біфосфонати. Однак їх прийом може супроводжуватися довгостроковими побічними ефектами, серед яких виділяють остеонекроз щелепи. У даній статті відображено огляд сучасної літератури про самостійну роль порушень мікроциркуляції як одного з важливих механізмів розвитку біфосфонат-асоційованого остеонекрозу.

У зв'язку з поступовим старінням населення збільшується частка вікових захворювань, зокрема остеопорозу, яким страждають більше 200 млн людей у світі. За даними статистики, в Росії остеопороз виявляють у 33,8% жінок і 26,9% чоловіків віком 50 років і старше, а у 43,3% жінок і 44,1% чоловіків визначають ознаки остеопенії.
Основним методом лікування остеопорозу є біфосфонати. Головним механізмом їх дії є придушення активності остеокластів і, відповідно, зменшення резорбції кісткової тканини. Біфосфонати є препаратами, що покращують метаболізм кісткової тканини. Однак їх прийом може супроводжуватися довгостроковими побічними ефектами, які включають ранні та пізні (відстрочені) ускладнення, зокрема остеонекроз щелепи.

Медикаментозний остеонекроз щелепи — серйозна медична проблема, з якою часто стикаються щелепно-лицеві хірурги та лікарі інших спеціальностей. Окрім медичного аспекту, це захворювання в значній мірі погіршує якість життя пацієнтів, які отримують у зв'язку з основним захворюванням біфосфонати. Враховуючи, що частота прийому останніх і, відповідно, біфосфонатного остеонекрозу з кожним роком зростає, актуальність цього захворювання буде тільки зростати.
Одним з важливих механізмів розвитку біфосфонат-асоційованого остеонекрозу (БОН) у ряді робіт називається самостійна роль порушень мікроциркуляції. Однак систематизованих досліджень у цьому напрямку не проводили.

Порушення кровотоку як важливий механізм біфосфонатного остеонекрозу (БОН) обговорювалося ще в піонерській роботі R.E.Marx (2003), в якій був описаний виниклий на фоні введення біфосфонатів некроз щелепи. У цій роботі цей некроз був названий “аваскулярним”. Поняття “аваскулярний остеонекроз” використовувалося до цього в травматології, і такий тип некрозу часто виникає в головці стегнової кістки, причому механізм, пов'язаний з порушенням кровообігу, розглядається як провідний, незалежно від причини, в тому числі при атравматичному остеонекрозі. Є.В.Ільїних та співавт. (2013) також називає аваскулярний остеонекроз “ішемічним остеонекрозом”.

Цікаво відзначити, що всього за рік до опису біфосфонатного аваскулярного остеонекрозу S.Agarwala (2002) згадує про застосування біфосфонатів у комплексному лікуванні аваскулярного остеонекрозу головки стегнової кістки. В даний час також зустрічається згадка про такий метод лікування останнього (S.Agarwala, 2018), а також рідкісні випадки остеонекрозу стопи і гомілки (S.Agarwala, 2019).

Зниження кровотоку в щелепно-лицевій області при БОН відзначається і об'єктивно, при використанні діагностичних методів дослідження. Так, при дослідженні артеріального тиску в губних (верхній і нижній), а також лицьових артеріях методом транслюмінаційної компресійної ангіотензометрії у хворих з БОН щелепи були отримані дані про значне погіршення васкуляризації щелеп, і цей метод М.М.Валієва та співавт. (2018) пропонують для ранньої діагностики БОН.
В експериментальних дослідженнях також отримані дані про пригнічення кісткового кровотоку під дією біфосфонатів. При оцінці судинного русла в нижній щелепі у щурів з моделлю біфосфонатного остеонекрозу на різних термінах, після видалення зуба за допомогою мікро-КТ було відзначено, що введення золедронової кислоти (ЗК) призводило до потовщення великих судин, але зменшення кількості більш тонких і дрібних судин, необхідних для адекватного кровопостачання даної області кістки. Крім того, судини щурів, які отримували ЗК, мали нижчу ступінь анастомозування і розгалуження, що також призводить до зменшення трофіки.

В подібній роботі при моделюванні бісфосфонатного остеонекрозу також методом мікро-КТ були отримані дані про достовірне зниження кісткового кровотоку в зоні розвитку остеонекрозу після видалення зуба. При цьому видалення моляра у щурів контрольної групи, які отримували фізіологічний розчин, супроводжувалося гіперемією. Роль порушення кровотоку в патогенезі остеонекрозу підтримується й іншими авторами, які відзначають парез, спустошення й навіть некроз ендотелію, що призводить до недостатнього кровопостачання тканини та розвитку асептичного остеонекрозу.

Однак окремі дані свідчать про те, що БФ впливають на кровоток системно, не лише в області нижньої щелепи. Так, при оцінці стану мікроциркуляції в надкостниці великогомілкової кістки при ішемії/реперфузії кінцівки у щурів, які перед цим отримували ЗК, було відзначено збільшення адгезії лейкоцитів при реперфузії в периостальних венулах. Автори припустили, що введення ЗК супроводжується більш вираженою запальною реакцією, що може мати значення в патогенезі БОН. Таким чином, літературні дані дозволяють припустити пошкодження ендотелію під впливом золедронової кислоти, що в подальшому призводить до порушення кровообігу.

Для підтвердження ролі ендотелію під впливом БФ ми провели дослідження ендотелій-залежної вазодилатації та стану кісткового кровотоку в нижній щелепі щурів при введенні золедронової кислоти. Кровоток досліджували за допомогою лазерної та високочастотної ультразвукової допплерографії в області пародонту, а ендотелій-залежну вазодилатацію оцінювали в слизовій оболонці ротової порожнини щурів за допомогою аплікації 3% розчину ацетилхоліну. Ми відзначили, що введення ЗК протягом 3 і 6 тижнів призводить до зниження ендотелій-залежної реакції судин, а також зменшення кровотоку в кістковій тканині нижньої щелепи. Ми припускаємо, що саме пошкодження ендотелію та пов'язане з ним порушення трофіки тканин пародонту є важливими механізмами розвитку бісфосфонатного остеонекрозу. З метою додаткового підтвердження ролі порушення мікросудинного русла в розвитку БОН ми застосовували антикоагулянт сулодексид як для запобігання остеонекрозу, так і для дослідження його впливу на реактивність судин і стан мікроциркуляції в інтактному пародонті.

Введення сулодексида призводило не тільки до зниження вираженості остеонекрозу, але й до покращення стану кровотоку, оскільки частково відновлювалася реактивність мікросудин слизової оболонки на аплікацію ацетилхоліну і практично повністю відновлювався кровотік у кістковій тканині. Отримані нами дані також підтверджують роль судинного компонента в розвитку бісфосфонатного остеонекрозу. Можливими механізмами позитивної дії сулодексида є не тільки його слабка антикоагулянтна дія, але також вплив на стан ендотеліального глікокаліксу і зменшення вираженості ендотеліальної дисфункції.

Ще одним механізмом, що пояснює зниження васкуляризації при застосуванні бісфосфонатів, є їх антиангіогенний ефект. Так, in vitro отримані дані, що золедронат пригнічує проліферацію культури ендотеліальних клітин людини і прискорює їх апоптоз. Антиангіогенний ефект бісфосфонатів проявляється на системному рівні. Так, у роботі D.Sharma (2016) зазначено, що азотвмісні бісфосфонати in vitro порушують диференціацію плацентарних мультипотентних стовбурових клітин в ендотеліальні клітини, що є проявом специфічної дії, не пов'язаної з токсичним ефектом бісфосфонатів. На думку авторів, таке діяння останніх є частиною комплексного негативного впливу на ангіогенез і порушує загоєння кісток при пошкодженні, в тому числі і при БОН. Значення ендотеліальних клітин у патогенезі БОН, очевидно, є критичним, оскільки в експерименті на щурах при моделюванні цієї патології ін'єкції в ясна навколо зони пошкодження як ранніх, так і пізніх ендотеліальних клітин-попередників призводили до достовірного позитивного ефекту, який проявлявся швидким загоєнням і меншим обсягом некрозу. При цьому ефект ендотеліальних клітин-попередників, незалежно від їх ступеня зрілості, був достовірно більш вираженим, ніж при введенні мезенхімальних стовбурових клітин, що свідчить про специфічність пошкодження ендотелію бісфосфонатами.

Дані про антиангіогенну дію біфосфонатів були отримані і в клінічних дослідженнях. Так, виражене (приблизно двократне) зниження рівня судинно-ендотеліального фактора росту (VEGF) навіть після першого введення золедронату або памідронату, на думку авторів, є предиктором подальшого розвитку БОН. Однак зниження рівня VEGF не може розглядатися як достовірний показник остеонекрозу. В експериментальній роботі K.L.Marino та співавт. показано, що у щурів з моделлю БОН рівень VEGF у крові через 4 тижні після видалення зуба був достовірно вищим, ніж у контрольній групі. Автори припустили, що кровопостачання зони загоєння в експериментальній групі було недостатнім, тому експресія VEGF продовжувала збільшуватися, і що це викликано відсутністю вивільнюваних цитокінів, які повинні утворюватися при нормальній остеокластичній активності. Ці дані не спростовують ролі порушення кровопостачання як фактора розвитку остеонекрозу, але ставлять питання про роль VEGF як маркера судинних порушень.

Передбачається, що антиангіогенний механізм дії біфосфонатів частково схожий на механізм їх антирезорбтивної дії, а саме — через пригнічення активності фарнезил-пірофосфатсинтази (FPPS), ключового ферменту в мевалонатному шляху, однак вони також здатні пригнічувати активність ендотеліальних клітин через FPPS-незалежний шлях. На думку J.Lechner та співавт. (2021), хоча антиангіогенний ефект біфосфонатів важливий при лікуванні метастазів у кістці, а також злоякісних утворень у самих кістках, “обратною стороною медалі” є той факт, що, аналогічно дії глюкокортикостероїдів та естрогенів, біфосфонати є “ішемічними та гіпоксичними стресорами” для кісток, викликаючи перебудову метаболізму кісткової тканини щелепи та призводячи до порушення мікроциркуляції в кістковомозковому компартменті, перш за все за рахунок тромбозів та інфарктів у басейні окремих гілок живильної артерії.

При цьому необхідно зазначити, що антиангіогенний ефект біфосфонатів по-різному проявляється в залежності від віку. В експериментах на мишах показано, що у молодих мишей (вік 4 тижні), які отримували ЗК, не відбувається пригнічення ангіогенезу; скоріше, було виявлено збільшення кількості дрібних судин у метафізі великогомілкової кістки. У дорослих мишей цього не спостерігалося. З урахуванням того, що біфосфонати застосовуються переважно у людей середнього та похилого віку, антиангіогенний ефект біфосфонатів для старшої вікової категорії є значущим. Таким чином, сучасні дані свідчать про важливу роль порушення регіонарного кровообігу в розвитку БОН. Хоча антиангіогенна теорія не може до кінця пояснити, чому некроз кісток, пов'язаний з БФ, зазвичай не спостерігається в інших кістках, крім щелеп.

Висновок

Незважаючи на те, що всі вивчені в сучасній літературі механізми розвитку остеонекрозу не є взаємовиключними, очевидно, що порушення мікроциркуляції є важливим ланкою патогенезу БОН, і вплив на це ланко дозволяє запобігати розвитку БОН. Особливу роль у пошкодженні судин мікроциркуляторного русла відіграє дисфункція і пошкодження ендотелію під впливом біфосфонатів.

Список літератури

1. Аванесов А.М., Седов Ю.Г., Деміна В.А., Морданов О.С. Аналіз літератури рандомізованих досліджень про можливості стоматологічних втручань у хворих під час терапії біфосфонатами та ризиками розвитку остеонекрозу нижньої щелепи // Вестн. РНЦРР. - 2018. - № 4. - С. 88-99.
2. Алеєва М.М., Уракова Є.В., Лексін Р.В. Біфосфонатні остеонекрози щелеп: фактори ризику та особливості лікування // Практич. мед. - 2017. - № 8 (109). - С. 13-17.
3. Арсланова А.А., Ярмухаметова Л.І., Діанова Д.Г. Можливість використання азотвмісних біфосфонатів для фармакотерапії остеопорозу // Znanstvena Misel. - 2019. - № 11-1(36). - С. 35-38.
4. Беловол А.Н., Князькова І.І. Біфосфонати в лікуванні остеопорозу // Клин. фармакол. і тер. - 2014. - Т. 23, № 5. - С. 75-79.
5. Беляєва І.Б. Ефективність, безпека та прихильність лікуванню внутрішньовенними біфосфонатами при постменопаузальному остеопорозі // РМЖ. - 2021. - Т. 29, № 4. - С. 74-77.
6. Беляєва І.Б., Мазуров В.І., Чудінов А.Л. Сучасні принципи діагностики та терапії остеопаузального остеопорозу: фокус на біфосфонати // Мед. рад. - 2020. -
   № 11. - С. 146-153.
7. Валієва М.М., Нестеров О.В., Уракова Є.В. та ін. Рання діагностика біфосфонатних остеонекрозів щелеп // Практич. мед. - 2018. - № 7-2. - С. 26-29.
8. Власов Т.Д., Лазовська О.А., Шиманський Д.А. та ін. Ендотеліальний глікокалікс: методи дослідження та перспективи їх застосування при оцінці дисфункції ендотелію // Регіонарне кровообіг і мікроциркуляція. - 2020. - Т. 19, № 1 (73). - С. 5-16.
9. Дедух Н.В. Остеопороз: механізм лікувальної дії біфосфонатів та клінічні перспективи // Травма. - 2013. - Т. 14, № 2. - С. 36-40.
10. Ільїних Є.В., Барскова В.Г., Лідов П.І., Насонов Є.Л. Остеонекроз. Частина 1. Фактори ризику та патогенез // Сучасна ревматологія. - 2013. - Т. 7, № 1. - С. 17-24.
11. Мельникова С.Ю., Попович Я.А., Спєвак Є.М., Христофорандо Д.Ю. Частота зустрічальності біфосфонатного остеонекрозу (аналіз архівних даних) // Міжнарод. студентський науков. вестн. - 2016. - № 4 1. - С. 120-121.
12. Михайлов Є.Є., Беневоленська Л.І. Епідеміологія остеопорозу та переломів // Посібник з остеопорозу. - М.: БІНОМ, 2003. - С. 10-53.
13. Мостовий С.О., Шульгін В.Ф., Пешков М.В. Патоморфологічне дослідження побічних ефектів впливу амінобіфосфонатів на нижньощелепну кістку лабораторних білих щурів // Клінічна та експериментальна морфологія. - 2017. - № 1 (21). - С. 41-47.
14. Петросян А.Л., Зубарева А.А., Ягмуров О.Д., Чефу С.Г., Кутукова С.І. та ін. Застосування сулодексида для профілактики медикаментозного остеонекрозу нижньої щелепи щура // Російська стоматологія. - 2020. - Т. 13, № 1. - С. 3 11.
15. Петросян А.Л., Зубарева А.А., Ягмуров О.Д., Чефу С.Г., Кутукова С.І. та ін. Застосування сулодексида для профілактики медикаментозного остеонекрозу нижньої щелепи щура // Російська стоматологія. - 2020. - Т. 3, № 1. - 3-11. Doi: 10.17116/rosstomat2020130113.
16. Петросян А.Л., Кутукова С.І., Чефу С.Г. та ін. Сулодексид як вибір профілактики біфосфонатного остеонекрозу // Смоленський мед. альманах. - 2018. - № 4. - С. 118-120.
17. Петросян А.Л., Кутукова С.І., Чефу С.Г., Косач С.А., Косач Г.А. та ін. Зміни мікроциркуляції в області пародонту щурів під впливом золедронової кислоти // Російський фізіологічний журнал ім. І.М.Сеченова. - 2019. - T. 105, № 4. - С. 473-480.
18. Согачева В.В., Семкін В.А. Біфосфонатні остеонекрози щелеп // Стоматологія. - 2022. - № 6. - С. 85-90.
19. Хелмінська Н.М., Магомедов М.М., Гончарова А.В. та ін. Досвід міждисциплінарного підходу до діагностики та лікування пацієнтів з біфосфонатним остеонекрозом верхньої щелепи // Вестн. оториноларингол. - 2019. - Т. 84, № 5. - С. 44-47.
20. Abu-Id M.H., Warnke P.H., Gottschalk J. et al. “Bisphossy jaws” - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2008. - Vol. 36, № 2. - Р. 95-103.