Виявлення прогностичних факторів розвитку сіаладеніту у пацієнтів на фоні радіойодтерапії

Вступ. Радіойодтерапія є сучасним методом лікування патології щитовидної залози. Її застосування можливе як при злоякісних утвореннях, так і при тиреотоксикозах. Однак, ця методика має ускладнення у вигляді порушення функції слинних залоз, яке викликає сухість у порожнині рота, її збільшення та больовий синдром. Метою нашого дослідження було виявлення факторів ризику розвитку функціональних порушень слинних залоз у пацієнтів, які перенесли радіойодтерапію.

Матеріал і методи. Було проведено ретроспективне відкрите двоцентрове нерандомізоване дослідження, в яке було включено 61 пацієнта, які отримали радіойодтерапію з приводу захворювань щитовидної залози. У 33/61 пацієнта ознак розвитку сіаладеніту на фоні і після радіойодтерапії зареєстровано не було. У двадцяти восьми пацієнтів (28/61) було виявлено ураження слинних залоз на фоні проведеної терапії. Проведено статистичний аналіз даних статі, віку, основного клінічного діагнозу, стадії основного захворювання, отриманої дози I131, наявності або відсутності сіаладеніту, часу розвитку сіаладеніту.

Результати. При аналізі отриманих даних було виявлено, що незалежними несприятливими факторами, які збільшують ризик розвитку ураження слинних залоз у пацієнтів, які отримали як мінімум один сеанс радіойодтерапії, є: жіноча стать (р=0,0219; ОР 10,38: 95% ДІ 1,40–76,84) та вік 61 рік і молодше (р = 0,0004; ОР 1,04: 95% ДІ 1,02–1,06). А медіана сумарно накопленої дози радіофармпрепарату не показала своєї значущості в багатофакторному аналізі.

Висновок. Розвиток хронічного сіаладеніту на фоні радіойодтерапії є багатофакторною патологією. Ця патологія вимагає динамічного спостереження та профілактичних заходів, особливо група ризику (жіноча стать та вік 61 рік і молодше).

Вступ

Радіойодтерапія є одним із видів лікування патології щитоподібної залози. В основі даної методики лежить розуміння механізмів транспорту I131 з крові за допомогою Na-I-симпортера в фолікулярний епітелій щитоподібної залози. Однак, при проведенні цього лікування можливе порушення функції слинних залоз, у зв'язку з роботою тих же механізмів і фізіологічним накопиченням радіофармпрепарату в них. Частота розвитку хронічного сіаладеніту після терапії I131 досягає 67%.

Втрата функції слинної залози та формування больового синдрому впливають на якість життя пацієнтів і можуть призвести до порушення їх соціального життя.

Постійна сухість у порожнині рота ускладнює формування харчового комка та розмову, а також сприяє розвитку патологічних змін слизової оболонки порожнини рота та пошкодженню твердих тканин зубів.

На сьогоднішній момент зустрічаються лише одиничні роботи з аналізу факторів ризику розвитку патології слинної залози. У статтях розглядаються показники кумулятивної дози, статі, віку, навіть національності, деякі дослідження спрямовані лише на суб'єктивні показники пацієнта, наприклад, сухість у порожнині рота. Однак досі не виявлено методів профілактики цього ускладнення. Рекомендують застосування амифостину, селену, вітамінів А та Е, слиновидільної дієти, масажу слинних залоз. Дані про ефективність цих методик, варіанти їх використання, а також про залежність розвитку дисфункції слинних залоз від дози отримуваного препарату суперечливі.

Отже, метою нашого дослідження було виявлення можливих прогностичних факторів ризику розвитку сіаладеніту у хворих, які отримували радіойодтерапію з приводу захворювань щитовидної залози.

Матеріал і методи

Було проведено ретроспективне відкрите двоцентрове нерандомізоване дослідження, в яке всього було включено 61 пацієнта. Усі пацієнти отримали радіойодтерапію з приводу захворювань щитовидної залози в відділенні радіохірургічного лікування відкритими нуклідами Медичного радіологічного наукового центру ім. А.Ф. Циба – філіал ФГБУ «НМІЦ радіології» Міністерства охорони здоров'я Росії в період з 2000 по 2022 рік. У 33/61 пацієнта ознак розвитку сіаладеніту на фоні і після радіойодтерапії зареєстровано не було. Двадцять вісім пацієнтів (28/61), у яких було виявлено ураження слинних залоз на фоні проведеної терапії, були направлені в клініку щелепно-лицевої хірургії ФГБОУ ВО ПСПбГМУ ім. І.П. Павлова Міністерства охорони здоров'я Росії з приводу ураження слинних залоз після проведення радіойодтерапії в період з 2017 по 2022 рік. З метою подальшого аналізу всі пацієнти були розділені на дві групи в залежності від факту наявності або відсутності клінічних ознак ураження слинних залоз. Пацієнти групи 1 (основна; 28 пацієнтів) мали ознаки ураження слинних залоз, пацієнти групи 2 (контрольна; 33 пацієнта) жодного ураження слинних залоз не мали.

Пацієнти проходили стандартний огляд (скарги, анамнез захворювання та життя, пальпація слинних залоз, огляд порожнини рота), сцинтіграфію для оцінки накопичення радіофармпрепарату в слинних залозах.

При наявності клінічних ознак патології слинних залоз первинно проводилося ультразвукове дослідження слинних залоз і лімфатичної системи голови та шиї, а також сіалендоскопія протоків системи слинних залоз для визначення функціональних порушень слинних залоз.

Досліджуваними змінними були стать, вік, основний клінічний діагноз, стадія основного захворювання, отримана доза I131, наявність або відсутність сіаладеніту, час від початку радіонуклідної терапії до розвитку сіаладеніту.

Основними критеріями включення пацієнтів у дослідження були:

1. Можливість і згода підписати форму добровільної інформованої згоди на участь у дослідженні.

2. Вік пацієнтів – старше 18 років.

3. Проведення радіойодотерапії з приводу захворювань щитоподібної залози.

Основні критерії невключення пацієнтів у дослідження були:

1. Зареєстроване наявність будь-яких супутніх станів на стадії субкомпенсації та декомпенсації.

2. Наявність захворювань слинних залоз до радіойодтерапії

3. Наявність будь-яких небажаних явищ після проведеного радіонуклідного лікування, що не вирішилися до 1 ступеня токсичності, визначеного за шкалою CTCAE ver. 5.0 (за винятком ураження слинних залоз).

На першому етапі статистичного аналізу проведена перевірка кількісних змінних на нормальність розподілу за допомогою тесту Шапіро-Уілка. У тому випадку, коли дані підпорядковувалися нормальному закону розподілу, описова статистика змінних проводилася за допомогою показника середнього арифметичного та стандартного відхилення (M±SD), у тому випадку, коли дані не підпорядковувалися нормальному розподілу – за допомогою медіани та міжквартильного розмаху (Me [Q25–Q75]).

Порівняння числових змінних при нормальному розподілі здійснювали з використанням t-критерію Стьюдента; у разі відхилення розподілу від нормального порівняння незалежних змінних здійснювали з допомогою критерію Mann – Whitney, порівняння залежних змінних – з допомогою критерію Wilсoхon.

Порівняння великих груп хворих за частотою зустрічальності номінального ознаки проводили з використанням z-критерію (з поправкою Yates на неперервність), тесту χ2 (з поправкою Yates на неперервність); порівняння груп хворих малого обсягу (5 і менше) – з використанням точного критерію Fisher.

З метою виявлення прогностичної цінності розглянутих факторів проводився ROC-аналіз з побудовою ROC-кривих, розрахунком площі під кривою (AUC) та визначенням рівня чутливості (доля істинно позитивних випадків) і специфічності (доля істинно негативних випадків). З допомогою ROC-аналізу проведено визначення оптимального порогового значення кожного з вивчених показників («точка cut-off»); оптимальність вибраного порогового значення визначалася з допомогою індексу Юдена (Youden’s J index).

Аналіз розвитку ураження слинних залоз на фоні РЙТ проводився з використанням процедури Каплана-Майера. Порівняння кривих розвитку подій проводилося з використанням лог-ранкового тесту, а також за допомогою побудови регресійної моделі Кокса з використанням в якості методу регресійного оцінювання методики поетапного виключення (Backward) (в залежності від обраної статистичної моделі).

Статистична обробка даних проводилася за допомогою пакета прикладних статистичних програм STATISTICA® (StatSoft, ver. 12.0), за допомогою пакета статистичних програм MedCalc® (ver. 20.118) та за допомогою програми Microsoft® Excel (ver. 16.16.12).

Результати дослідження

Спочатку був проведений аналіз загальної характеристики пацієнтів. Групу 1 склали 3,57% чоловіків і 96,43% жінок, у віці від 21 року до 77 років, середній вік склав 59,54±13,75 років (95% ДІ 45,20–55,87). Групу 2 склали 39,39% чоловіків і 60,61% жінок, у віці від 26 до 82 років, медіана віку склала 68 років [59,75–75,00]. У групі 1 було значно більше жінок, ніж у контрольній групі (р = 0,0010) і всі пацієнти групи 1 були значно молодшими, ніж пацієнти групи 2 (контрольній) (р = 0,0001).

При аналізі загальної отриманої дози радіофармпрепарату під час лікування першої групи пацієнтів медіана дози, після якої у пацієнтів цієї групи розвилося ураження слинних залоз, склала 3,86 Гбк [3,50–4,00] (а загальна сумарна доза варіювалася від 2,56 до 6,77 Гбк), що було значно менше, ніж у контрольній групі – р < 0,0001.

Загальна сумарна доза, отримана під час лікування пацієнтів контрольної групи, була значно більшою, варіювалася від 37,00 до 100,00 Гбк, а медіана отриманої дози склала 51,90 Гбк [42,80–74,00] без ознак розвитку ураження слинних залоз.

При проведенні ROC-аналізу значущі моделі були отримані при визначенні впливу на ризик розвитку ураження слинних залоз на фоні або після проведення радіойодтерапії статі пацієнтів, їх віку та сумарної отриманої дози (Гбк) (див. малюнок).

На підставі виявлених шляхом проведеного ROC-аналізу порогових значень кожного з розглянутих показників проводився однофакторний аналіз їх впливу на ризик розвитку ураження слинних залоз у хворих на фоні або після проведення радіойодтерапії.

Без урахування впливу один на одного, статистично значущий вплив на ризик розвитку ураження слинних залоз у пацієнтів на фоні або після радіойодтерапії мали всі аналізовані показники: стать, вік та сумарна доза радіойодтерапії.

Однак, з метою визначення істинної прогностичної цінності розглянутих факторів на розвиток ураження слинних залоз у пацієнтів всі значущі параметри були включені в багатофакторну модель пропорційних ризиків Кокса (див. таблицю). У модель, що оцінює вплив розглянутих факторів на терміни виникнення ураження слинних залоз після як мінімум одного сеансу радіойодтерапії, були включені такі показники: стать, вік пацієнтів з пороговим значенням, що не перевищує 61 рік, і сумарна накопичена доза радіойодтерапії з пороговим значенням, що не перевищує 6,77 Гбк. В цілому, побудована модель мала статистичну значущість: р<0,0001, а якість побудованої моделі була хорошою.

Проведений багатофакторний аналіз дозволив встановити, що незалежними показниками, які мають статистично значуще негативний вплив на ризик розвитку ураження слинних залоз у пацієнтів, які отримали як мінімум один сеанс радіойодтерапії, були жіноча стать і вік 61 рік і менше.

Обговорення

Розвиток дисфункції слинних залоз під час проведення абляції радіоактивним йодом є актуальною проблемою для пацієнтів, оскільки вони мають працездатний вік, ведуть активне соціальне життя, мають тривалі терміни виживання. На сьогоднішній момент немає чіткого алгоритму профілактики та лікування даної патології, тому визначення факторів ризику може бути ланкою в розвитку алгоритму профілактики цього ускладнення. Ураження слинних залоз може мати як гострий характер, так і розвиватися з часом, навіть після одноразового введення препарату [10, 11, 12]. При аналізі факторів без впливу один на одного було виявлено, що порушення слинних залоз можливе при дозі більше 3,86 Гбк. Це підтверджується в дослідженнях різних авторів, які визначали функції слинних залоз в умовах сцинтиграфії. Ряд авторів зазначили, що при дозі 3,7 Гбк і менше можливим стримуючим фактором ураження слинних залоз було включення їх внутрішніх компенсаторних механізмів. Оскільки терапевтична доза I131 розраховується індивідуально для кожного пацієнта і залежить від обсягу щитовидної залози, виду та стадії основного захворювання, можна сказати, що проведення лікування в дозі вище 3,86 Гбк повинно насторожити практикуючих лікарів і, в рамках алгоритму виявлення небажаних явищ, слід проводити додаткові дослідження слинних залоз.

При аналізі джерел літератури було виявлено, що більшість досліджень були спрямовані тільки на один фактор, незалежно від інших, а деякі автори досліджували пацієнтів з уже розвинутою ксеростомією до введення радіофармпрепаратів: наприклад, ксеростомія, яка була зареєстрована тільки за суб'єктивними відчуттями пацієнта [4, 5, 6]. У нашому дослідженні ми провели багатофакторний аналіз, який показав, що істинними факторами ризику можуть бути жіноча стать і вік 61 рік і менше.

Висновок

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що жінки віком 61 рік і менше в більшій мірі підвержені розвитку сіаладеніту на фоні проведеної радіойодтерапії. Таким чином, необхідно виділяти таких пацієнтів в окрему групу з підвищеним фактором ризику ускладнень і проводити додаткові види аналізів у вигляді динамічної сцинтиграфії та ультразвукового дослідження слинних залоз на догоспітальному етапі для оцінки первинного статусу пацієнта. А медіана сумарної накопиченої дози радіойодтерапії, після якої можливе розвиток ураження слинних залоз у даної групи склала 3,86 Гбк [3,50–4,00], хоч і не показала своєї значущості в багатофакторному аналізі, в однофакторному аналізі збільшувала ризик розвитку сіаладеніту.

Також необхідне динамічне спостереження для мінімізації розвитку обструкційної патології слинних залоз, а також проведення сіалендоскопії для зменшення формування структур протока.

А.Я. Розумова, С.I. Кутукова, А.I. Яременко, Є.В. Бородавіна, Н.Л. Петров

Список літератури

1. Гарбузов П.I., Дроздовський Б.I., Родичев А.А. та ін. Радіойодтерапія раку щитовидної залози. Практична онкологія. 2007; 1(29):42–45. Garbuzov P.I., Drozdovskij B.I., Rodichev A.A. i dr. Radiojodterapiya raka shchitovidnoj zhelezy. Prakticheskaya onkologiya. (In Russ) 2007; 1(29):42–45.

2. Данілова Л.I., Валуєвич В.В. Радіойодтерапія доброякісних захворювань щитовидної залози. Проблеми Ендокринології. 2006;52(2):43–47. https://doi.org/10.14341/probl200652243-47. Danilova L.I., Valuyevich V.V. Radioiodine therapy for benign thyroid diseases. Problems of Endocrinology. 2006;52(2):43-47. (In Russ.)https://doi.org/10.14341/ probl200652243-47.

3. Krčálová E., Horáček J., Gabalec F., Žák P., Doležal J. Сцинтиграфічна оцінка функції слинних залоз у пацієнтів з раком щитовидної залози після абляції залишків радіойодом. Eur J Oral Sci. 2020;128(3):204-210. https://doi. org/: 10.1111/eos.12689

4. Hollingsworth B., Senter L., Zhang X., Brock G.N., Jarjour W., Nagy R., Brock P., та ін. Фактори ризику ушкодження слинних залоз, викликаного 131I, у пацієнтів з раком щитовидної залози. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4085-4093. doi: 10.1210/jc.2016-1605.

5. Riachy R., Ghazal N., Haidar M.B., Elamine A., Nasrallah M.P. Рання сіаладеніт після радіоактивної йодної терапії для диференційованого раку щитовидної залози: поширеність і предиктори. Int J Endocrinol. 2020;2020:8649794. doi: 10.1155/2020/8649794.

6. Sánchez Barrueco A., González Galán F., Alcalá Rueda I., Santillán Coello J.M., Barrio Dorado M.P., Villacampa Aubá J.M., Escanciano Escanciano M. та ін. Частота та фактори ризику для сіаладеніту, викликаного радіоактивним йодом. Acta Otolaryngol. 2020;140(11):959-962. doi: 10.1080/00016489.2020.1802507.

7. Jentzen W, Richter M, Nagarajah J, Poeppel TD, Brandau W, Dawes C, Bockisch A, Binse I. Стимуляція жувальною гумкою не зменшила поглинуту дозу в слинні залози під час радіойодної терапії раку щитовидної залози, як це випливає з ПЕТ/КТ-сканування (124)I до терапії. EJNMMI Physics 2014; 1: 100. doi: 10.1186/s40658-014-0100-1.

8. Auttara-Atthakorn A., Sungmala J., Anothaisintawee T., Reutrakul S., Sriphrapradang C. Профілактика дисфункції слинних залоз у пацієнтів, які отримують радіо-йод для диференційованого раку щитовидної залози: систематичний огляд рандомізованих контрольованих випробувань. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:960265. https://doi. org/ 10.3389/fendo.2022.960265.

9. Ahn B.C. Зменшення ушкодження слинних залоз під час радіойодної терапії для диференційованих раків щитовидної залози. Nucl Med Mol Imaging. 2020 Jun;54(3):126–127. https://doi. org/ 10.1007/s13139-020-00643-w.

10. Baudin C., Bressand A., Buffet C., Menegaux F., Soret M., та ін. Дисфункція слинних і слізних залоз після радіойодної терапії для раку щитовидної залози: результати дослідження START після 6 місяців спостереження. Thyroid. 2023;33(9):1100-1109. https://doi. org/ 10.1089/thy.2023.0090.

11. Upadhyaya A., Meng Z., Peng W., Guizhi Z., та ін. Вплив першої радіойодної абляції на функції слинних залоз у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози. Medicine. 2017; 96(25):p e7164. https://doi. org/ 10.1097/MD.0000000000007164

12. An YS, Yoon JK, Lee SJ, Song HS, Yoon SH, Jo KS. Симптоматичний пізній сіаладеніт після радіойодної терапії при раку щитовидної залози. Ann Nucl Med. 2013;27(4):386-91. https://doi. org/ 10.1007/s12149-013-0697-5.

13. Horvath E., Skoknic V., Majlis S., Tala H., Silva C. та ін. Ушкодження слинних залоз, викликане радіойодом, виявлене за допомогою ультразвукової діагностики у пацієнтів, які лікувалися від папілярного раку щитовидної залози: активність радіоактивного йоду та ризик. Thyroid. 2020 Nov;30(11):1646-1655. doi: 10.1089/thy.2019.0563.